Así funcionan las vacunas de ARN mensajero contra el covid

Conocer al enemigo, aunque signifique recurrir a sus artimañas para derrotarlo mejor. Éste podría ser el lema de las nuevas vacunas conocidas como de ARN mensajero, las primeras en conseguir la autorización para su uso en el contexto de la pandemia del covid-19. En Estados Unidos, dos de ellas ya han sido aprobadas, la vacuna de BioNTech/Pfizer y la vacuna de Moderna. En Europa, la vacuna de BioNTech/Pfizer recibía este lunes 21 de diciembre el visto bueno de la Agencia Europea de Medicamentos y, posteriormente, de la Comisión Europea. Se espera que la vacuna de Moderna sea aprobada a principios de enero. De este modo, las campañas de vacunación comenzarán con estas nuevas vacunas. Y lo más probable es que su modo de acción se convierta en la preferida de la medicina. Razón de más para abordar en profundidad cuál es el funcionamiento de unas inyecciones que no son como el resto.

Pongámonos por un momento en la piel de un virus como el SARS-CoV-2. Para él, lo que el mundo celebra como una proeza tecnológica es en realidad sólo una... rutina primitiva, un mal hábito que viene produciéndose desde el principio de los tiempos y que consiste en entrar de incógnito en el interior de una célula para distraer, en beneficio propio, las preciosas fábricas de proteínas, los ribosomas. Para los virus, es cuestión de vida o muerte, porque sin este pirateo celular son incapaces de fabricar proteínas por sí mismos, absolutamente esenciales para la supervivencia.

Modo de acción del virus en las células.

Si nos fijamos, los paralelismos entre este nuevo virus y estas primeras vacunas son sorprendentes. Tanto el primero como las segundas están constituidas de ARN, ácido ribonucleico. Esta molécula, que también se encuentra presente en nuestras células, se ha visto eclipsada durante mucho tiempo por su hermano, el ADN, el ácido desoxirribonucleico. Y con razón. La famosa “división de los seres vivos", ultraprotegida en el núcleo de las células, es el ADN. Por su parte, el ARN se veía como un vulgar y efímero pequeño copistacopista que permitía hacer de intermediario entre el ADN y las proteínas que componen nuestro cuerpo. Su trabajo se reducía a traducir el ADN a un lenguaje accesible a las fábricas de proteínas para que pudieran crear los diversos componentes que necesitan nuestras células.

“El ARN ha sido durante mucho tiempo el pariente pobre de la biología”, confirma Franck Martin, investigador de la Unidad de Arquitectura y Reactividad del ARN del Instituto de Biología Molecular y Celular de Estrasburgo (Francia). No sólo porque el ADN le hacía sombra, por cierto. También porque el ARN es particularmente delicado de manejar. “Si haces mal tu trabajo, en dos días no queda ARN en los tubos de ensayo”, precisa el especialista en ARN de los virus.

Los virus también han tenido la amarga experiencia de este desinterés, habiendo vivido a la sombra de sus primos, las bacterias, que son mucho más fáciles de desenmascarar gracias a su mayor tamaño. Incluso en la actualidad, muchos científicos siguen considerando los virus no como organismos vivos sino como “entidades biológicas” del mundo inerte. Sin embargo, este punto de vista está empezando a ser cuestionado por algunos investigadores.

En resumen, los virus han sido despreciados tanto como el ARN. ¡Y el mundo se ha paralizado por culpa de un virus de ARN! Aún más irónico es que ahora los más serios adversarios del SARS-CoV-2, las vacunas de BioNTech/Pfizer y Moderna, consisten en una copia de un trozo de ARN del virus atrapado. Como una especie de mala copia del propio virus.

No hace falta decir que se trata de una gran victoria para el ARN. En realidad, para los biólogos interesados en esta molécula, “hace más de 20 años que sabemos que el ARN tiene un papel central”, explica Franck Martin. Un papel tan fundamental que incluso podría estar en el origen de la vida. “Se cree que el ARN desempeñaba un papel mucho más importante en las primeras etapas de la vida en la Tierra, antes de la aparición del ADN”, cuenta Patrick Forterre, microbiólogo conocido por sus trabajos sobre los virus y su evolución. Forterre cree que el ADN es un “invento” de los primeros virus ARN, que modificaron aleatoriamente algunos elementos de esta molécula, eliminando un átomo de oxígeno aquí y allá e intercambiando una de sus cuatro bases (uracilo) por otra (timina). Dos pequeñas modificaciones que hacen el ADN mucho más estable. Precisamente por esta razón la evolución la ha seleccionado como portador de la información genética.

Para hacerse una idea de la increíble destreza del ARN, echemos un vistazo al SARS-CoV-2. Su destino comienza cuando el virus logra adherirse, gracias a sus ganchos llamados Spike, a la superficie de nuestras células. El virus puede entonces vaciar su bolsa, liberando ARN dentro de la célula. Su intrusión no pasa desapercibida: las células han aprendido a desconfiar del ARN procedente del exterior, que es sinónimo de virus. Un ejército de enzimas se ha especializado en cortarlos en pedazos. Pero los virus han encontrado todo tipo de formas de proteger su ARN dentro de una envoltura de proteína, llamada nucleocápside.

No, no es un bebé serpiente en su huevo, sino un corte transversal del SARS-Co-V-2. Su ARN (filamento rojo) está protegido en el interior con una envoltura de proteínas denominada nucleocápside.

Es allí, dentro de las células, donde el genio del ARN se expresa. “Estas moléculas han inventado todo tipo de estrategias para atraer hacia ellas a los ribosomas, las fábricas que traducen el ARN en proteínas”, continúa Franck Martin. En el caso del SARS-CoV-2, el extremo de la molécula de ARN viral es accesible a los ribosomas y permite producir una primera proteína. Su papel es formar una especie de tapón que bloquee inmediatamente el ribosoma. En estas condiciones, es imposible continuar la traducción de los ARN de la célula en proteínas. La ingeniosidad de la maniobra es que los ARN del virus pueden eludir este tapón, gracias a una pequeña estructura de “horquilla”, una verdadera llave molecular que abre el ribosoma. “Es algo así como si un ladrón le pusiera un candado a tu bicicleta, ya no puedes usarla, pero el ladrón sí puede hacerlo porque tiene la llave”, señala Franck Martin, coautor de una reciente publicación al respecto.

Y de este modo puede empezar el hackeo molecularhackeo; en lugar de fabricar las proteínas de la célula, los miles de ribosomas comienzan la producción en masa de los diferentes componentes del virus, que luego se ensamblan para dar lugar a millones de nuevas partículas virales en sólo unas pocas horas. Estos posteriormente escapan de la celda en busca de otros puntos de entrada. En ese momento empieza una carrera contra el reloj con nuestro sistema de vigilancia; si no es lo suficientemente rápido y eficiente, estas partículas virales llevan a cabo su maléfico trabajo, destruyendo nuestras células en masa.

El objetivo de las vacunas, sea la que sea, es imitar al patógeno para educar a nuestro sistema inmunológico para que pueda interceptar al verdadero microbio lo antes posible, si es que alguna vez se presenta. La complejidad consiste en imitar el patógeno lo mejor posible, sin causar sus daños habituales. En tiempos de Pasteur, las primeras vacunas consistían en microbios muy próximos a los que nos causaban problemas. “La técnica fue muy empírica, se aislaba a los microbios, se les inactivaba o atenuaba y a continuación se reinyectaban en los humanos”, cuenta Jean-Daniel Lelièvre, director del departamento de Inmunología clínica y enfermedades infecciosas del Hospital Henri-Mondor.

Para inactivarlas o atenuarlas, se dispone de varias torturas, como el calor, la radiación y los productos químicos. Estos microbios también pueden transmitirse cientos de veces sobre rodajas de patata empapadas de bilis (como en el caso de la vacuna contra la tuberculosis) o en el interior de las células embrionarias de pollo (vacuna contra el sarampión). El resultado es el mismo, los microbios sufren entonces mutaciones que los debilitan y les hacen perder su virulencia de antaño.

“En los años 80, con el virus de la hepatitis B, nos dimos cuenta de que no era necesario utilizar todo el organismo infeccioso, ciertas proteínas presentes en su superficie eran suficientes para desencadenar una respuesta inmunitaria”, continúa Jean-Daniel Lelièvre. Fue la era de las llamadas vacunas proteínicas; sólo se inyectaban partes de microbios. Pero es tedioso de producir. Es más, estos pequeños trozos de microbios acaban siendo demasiado discretos para nuestro cuerpo, que afortunadamente no se preocupa por tan poco (de lo contrario siempre estaríamos en alerta). De ahí la necesidad de añadir adyuvantes, como las famosas sales de aluminio, para atraer un poco más de atención de nuestro sistema de vigilancia.

Nada de esto sucede con estas nuevas vacunas de ARN. No hay necesidad de embriones de pollo o de recurrir a ningún otro animal. “Son vacunas veganas”, subraya Steve Pascolo, investigador del Hospital Universitario de Zúrich que trabaja desde hace 20 años en vacunas de ARN. Tampoco se necesita aluminio u otros adyuvantes. Mejor aún, ni siquiera hay que que molestarse en fabricar y purificar proteínas. La astucia consiste, en este caso, en dejar que nuestras células hagan el trabajo.

Estas vacunas no pueden convertirnos en OMG

¿Cómo? Dirigiendo a las células el plan de construcción de las proteínas identificadas como necesarias para la inmunización. En este caso, para las dos primeras vacunas de ARN contra el covid (BioNTech/Pfizer y Moderna), se trata sólo de la proteína Spike, el pequeño gancho que permite al virus colgarse a nuestras células. El plan de construcción de esta proteína clave consiste en un paquete de unas pocas docenas de microgramos de ARN, empaquetados en burbujas de lípidos.

Modo de acción de las vacunas de ARN en nuestras células.

Pero estos paquetes todavía debían llegar a nuestras células y allí ser leídos... Primer truco, empaquetarlos. “Hacía falta un paquete que fuera lo suficientemente sólido como para no ser destruido antes de llegar a buen puerto, pero que pudiera abrirse sin ninguna herramienta especial una vez en la célula”, explica Steve Pascolo. Ese es el papel de estas burbujas de lípidos, que son del mismo tamaño que el virus, de unos cien nanómetros. Nanopartículas de lípidos biodegradables, cuya composición exacta aún no se ha comunicado. “Probablemente aquí es donde se ocultan las diferencias entre las vacunas de ARN mensajero, pero sobre ese punto hay pocos detalles”, lamenta Derek Lowe, químico estadounidense que ha trabajado en la industria farmacéutica y que ahora escribe un blog sobre los descubrimientos de medicamentos de la revista Science.

El segundo truco que los científicos han desarrollado para que nuestras células abran sus paquetes sin poner en marcha una alerta de intrusión consiste en modificar ligeramente la composición del ARN. “En este punto, hemos imitado a los virus que ya han explorado todas las posibilidades para escapar a la vigilancia de nuestras células”, comenta Franck Martin. Ya en 2005, Katalin Kariko (ahora vicepresidenta de BioNTech) y Drew Weissman, entonces investigadores de la Universidad de Pensilvania, demostraron que modificando una de las cuatro bases del ARN (la uridina), la célula acepta paquetes de ARN procedentes del exterior sin demasiado pánico. Le seguirán otras modificaciones para optimizar la supervivencia de estos ARN.

Una vez que el paquete es aceptado por las células, debe quedar suficiente ARN para llegar a los ribosomas. Todo un reto, ya que el ARN es rápidamente degradado por las enzimas presentes en la célula. “Por eso nadie creyó en este enfoque hasta el 2010”, dice Steve Pascolo, cofundador de CureVac en el 2000 y científico jefe de la compañía hasta el 2006, quien se inyectó a sí mismo un ARN mensajero que codifica ... luciferasa, la misma enzima utilizada por las luciérnagas para ser bioluminiscente. “Quería comprobar que mis células de la piel cuidarían de este ARN y sólo en el lugar de la inyección, no más allá”, explica el investigador francés.

Hoy en día, la evanescencia del ARN se presenta como una garantía de seguridad; a diferencia del ADN, que puede penetrar en el núcleo de nuestras células e integrarse permanentemente en nuestro propio genoma, el ARN sólo sobrevive unos pocos momentos en la célula, sin poder cruzar la barrera del núcleo. Así que estas vacunas no pueden convertirnos en OMG, como a veces se escucha decir.

De hecho, todo lo que se necesita son unos filamentos milagrosos de ARN en la célula para atraer hacía ellos a los ribosomas, que luego leen el plan de construcción y fabrican la proteína Spike. Exactamente como lo harían si el plan fuera transportado por un virus. Excepto que esta vez, estas máquinas no han sido bloqueadas por el virus: continuarán leyendo el ARN de la célula, por lo que no hay peligro de que la célula se apague.

Virus y vacunas de ARN: modos de acción muy similares.

¿El resto de la historia? Las proteínas de Spike escapan entonces de la célula. Allí, inevitablemente se encuentran con las células inmunitarias que patrullan nuestro organismo. Y de este contacto nacerán en pocos días los anticuerpos circulantes que bloquearán al verdadero microbio en el futuro. Esto es lo que se llama inmunidad humoral.

Pero eso no es todo; unas pocas proteínas Spike permanecen en la célula, donde son absorbidas por un mecanismo bien establecido que consiste en esparcir una muestra de todas las proteínas producidas en el interior en la envoltura exterior. En cierta manera es como un escaparate de un comercio, cuyo propósito es atraer a los compradores, mostrando una muestra de lo que hay en el interior. Estas vitrinas son las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Una célula humana contiene alrededor de 100.000 moléculas de MHC en su superficie, permitiendo exponer un buen paquete de proteínas.

Entre los atraídos por estos miles de pequeñas vitrinas se encuentran células inmunes llamadas linfocitos T o células asesinas (véase también: Covid y la inmunidad: pistas descuidadas?). A diferencia de los anticuerpos empleados a día de hoy, estos linfocitos pueden atacar a los virus que se esconden dentro de nuestras células. El equivalente a francotiradores que comprueban que ningún enemigo se esconde en el interior de los edificios. Se llama inmunidad celular.

Al activar estas dos formas de inmunidad, la inmunidad humoral y la inmunidad celular, estas vacunas pueden resultar, en última instancia, más eficaces y duraderas que las vacunas que sólo desencadenan la producción de anticuerpos circulantes, como las vacunas inactivas o las que sólo contienen trozos de proteína del virus.

Otra ventaja de las vacunas de ARN es que son rápidas y fáciles de producir. Requiere los elementos químicos básicos del ARN, los nucleótidos y las enzimas que suelen derivarse de los virus. También requiere lípidos para la fabricación de nanopartículas protectoras. Pero no se requiere ningún cultivo celular. “Las vacunas de ARN son mucho más sencillas de producir que las vacunas anteriores”, dice Pascolo, que está trabajando en vacunas de ARN personalizadas contra el cáncer. Así, modifica constantemente la secuencia de ARN que inserta en las vacunas para que coincidan exactamente con los tumores identificados en los pacientes. “Esa es la ventaja de esta técnica, puedes reorientarla fácilmente usando una secuencia de ARN diferente”. Si el SARS-CoV-2 modificara sutilmente su gancho Spike, como se ha anunciado recientemente en el Reino Unido, podríamos reaccionar rápidamente e introducir la nueva secuencia para producir vacunas adecuadas. Esto sería ideal para luchar contra las enfermedades emergentes y los virus mutantes.

Sin embargo, todavía quedan muchas preguntas. Empezando por la duración de la inmunidad conferida, la eficacia en mayores de 75 años o el impacto de la vacuna en personas que ya han sufrido el covid. Tampoco está claro si estas vacunas evitarán la transmisión del virus, las personas vacunadas podrían estar protegidas contra la enfermedad pero seguir siendo portadoras del virus y transmitirlo.

Otras incógnitas son los efectos secundarios raros o a largo plazo. Por el momento, los ensayos clínicos son bastante tranquilizadores sobre los efectos inmediatos, incluso si estas vacunas causan reacciones como dolores de cabeza, fatiga o dolores musculares importantes en el 5-10% de los vacunados. Dos días después del comienzo de la vacunación con el producto BioNTech/Pfizer, los británicos también han informado de dos casos de reacciones de hipersensibilidad inmediatamente después de la inyección en cuidadores con antecedentes de alergia. Estos individuos particularmente sensibles fueron excluidos de los ensayos clínicos; estas vacunas están contraindicadas para ellos. Estas reacciones, de las que se informa en varios artículos, pueden estar relacionadas con la composición de las nanopartículas lipídicas más que con su contenido de ARN.

Entre los graves eventos adversos observados durante los ensayos clínicos de tres meses de BioNTech/Pfizer y Moderna, se encuentra una grave pero transitoria inflamación de los ganglios linfáticos, en alrededor del 0,3% de los vacunados (los expertos de la Food and Drug Administration creen que se trata de una reacción adversa a la vacunación) y siete casos de parálisis temporal del nervio facial (cuatro en BioNTech y tres en Moderna, de un total de 34.000 vacunados), lo que puede ser la frecuencia habitual de esta condición, dicen los expertos. Sin embargo, es imposible captar los efectos secundarios con una frecuencia inferior a 1 por cada 10.000. También es imposible pronunciarse sobre los posibles efectos tóxicos pasados los tres meses. Sólo el uso generalizado de estas vacunas podrá decirnos algo sobre estos dos aspectos.

Pero quedan dos obstáculos importantes para la democratización real de estas vacunas. En primer lugar, su conservación. La vacuna de BioNTech requiere la congelación a -70°C. Sin embargo, esta limitación podría cambiar ya que las pruebas de estabilidad se realizan a temperaturas menos bajas. La prueba, Moderna anunció en noviembre que su vacuna podía ser almacenada durante 30 días a 2°C a 8°C, es decir, en un refrigerador convencional. Este problema de estabilidad parece estar menos relacionado con el ARN, que es muy estable cuando no hay ninguna enzima presente en su entorno, que con la nanopartícula lipídica, que es mucho más frágil.

Segundo obstáculo y no el menos importante, su precio. Durante mucho tiempo mantenido en secreto, el secretario de Estado belga de Presupuesto reveló el viernes 18 de diciembre, en un tuit que no tardó en borrar, el precio de cada vacuna precomprada por la Comisión Europea: 12 euros por dosis para BioNTech y 14,70 para Moderna. Es decir, una vacunación en dos dosis a 24 euros, en el caso de la la primera, y de 29,40 euros, en la segunda (estas cantidades no incluyen los anticipos realizados por la Comisión para asegurar estas precompras, por lo que el precio real es más alto). Esto es entre dos y ocho veces más caro que otras vacunas. Aunque se dice que son más fáciles y rápidos de producir y han recibido importantes ayudas públicas para su desarrollo.

“Pagamos el precio de la novedad”, lamenta Stéphane Korsia-Meffre, exveterinario que sigue de cerca las innovaciones médicas para diversas asociaciones de pacientes y editoriales médicas. En una publicación difundida en noviembre, el Comité Nacional de Ética señalaba que los precios de los llamados tratamientos innovadores, alejados de los costes de fabricación, “son el resultado de negociaciones opacas y desequilibradas entre las autoridades públicas y las empresas del sector”.

Aunque inspiradas en los virus, estas nuevas vacunas no son tan generosas como ellos: sólo los países ricos dispondrán del lujo de pagar dos dosis a sus ciudadanos. Una innovación importante, sí, pero que corre el riesgo de ser incapaz de acabar con la pandemia en estas condiciones.

Traducción: Mariola MorenoInfografías: Julien Tredan-Turini

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Julien Tredan-Turini

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