Covid-19: ¿Y si el objetivo del virus no fuesen los pulmones?

Al principio, se trataba de una “misteriosa epidemia de neumonía viral”, que pronto algunos bautizaron como “neumonía de Wuhan”. Tras la secuenciación del virus en cuestión, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo denominó “síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2”, o SARS-CoV-2. En todos los casos, el pulmón parecía ser enseguida el objetivo central de este nuevo virus. Sin embargo, a medida que se diagnostican en Europa los primeros casos, llegaba la sorpresa: no se trataba de una neumonía clásica, ni mucho menos; lo que es aún más sorprendente, los pulmones pueden no ser el objetivo principal. Pero entonces, ¿cómo mata este microbio exactamente? Los detalles de su modus operandi apenas comienzan a esbozarse.

Todo empieza por la nariz. Una de las grandes sorpresas de un estudio publicado en Nature Medecine ha sido, efectivamente, descubrir que la nariz parece ser el lugar del cuerpo que tiene más receptores ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), la famosa puerta de entrada del virus, la que le permite entrar en las células y multiplicarse. Así, tan pronto como se aspiran las partículas virales, encuentran muchas puertas que se abren al adherirse a ellas. O lo que es lo mismo, tan pronto como una persona infectada estornuda, sus virus salen expulsados a la altura de la cara y, con suerte, otra nariz le espera. Aquí es donde se desarrollaría la primera fase crucial de la historia: el sistema inmunológico se las arregla rápidamente para deshacerse, o no, de estos residentes nasales no deseados. En el primer caso, nos libramos de una buena; en el segundo caso, los virus empiezan a multiplicarse y es entonces cuando empiezan los problemas. En este punto es también donde el modus operandi queda menos claro.

Para continuar su camino a través de nuestro organismo, los virus tendrían eventualmente tres opciones. Podrían atacar el nervio olfativo directamente, de ahí la pérdida del sentido del olfato experimentada en el 25-30% de los pacientes. Y desde allí, eventualmente emigrar al cerebro, donde los receptores ACE2 también están presentes. Esto podría explicar los signos de agitación y confusión observados en más de la mitad de los pacientes gravemente afectados en un hospital de Estrasburgo (Francia) y los casos de encefalitis también señalados. En Francia, se están realizando varios estudios para comprender mejor las consecuencias neurológicas de la infección por Covid-19, entre ellos el proyecto Cohorte Covid-Neurosciences.Cohorte Covid-Neurosciences

Una segunda vía posible de transmisión es a través de la mucosidad nasal, una verdadera cinta transportadora para los muchos microbios atrapados en este líquido pegajoso. ¡De hecho, tragamos al menos un litro de moco al día! Los numerosos síntomas digestivos (en particular la diarrea, en más del 20% de los casos en Francia) que acompañan a la enfermedad sugieren en realidad que el virus toma la misma ruta que la alimentación y afecta al intestino. Y con razón. Especialmente las células de la pared interna del intestino delgado tienen receptores ACE2. De hecho, un estudio de los organoides intestinales, una especie de intestino en miniatura en cultivo, muestra que el CoV-2 de Sars efectivamente infecta estas células intestinales. Otra prueba: se encuentran rastros del virus en las heces de la mayoría de los pacientes (en la mitad de los pacientes, por ejemplo, según este estudio). Incluso se pueden encontrar en las aguas residuales, aunque todavía no se sabe si estos rastros son los de virus enteros que aún están vivos o de fragmentos de virus muertos.

Por último, la tercera vía de transmisión, que parece ser la preferida para las partículas virales: desde la nariz, pueden ser transportadas por el aire, durante la inspiración y no por el esófago, sino por la tráquea. Así es como aterrizan en los pulmones. Pero curiosamente, “encontramos muy pocos receptores ACE2 en los pulmones”, explica Christophe Bécavin, del Instituto de Farmacología Molecular y Celular de Sophia Antipolis, que formó parte del equipo encargado de estudiar los pulmones en la publicación Nature Medecine. “Este receptor sólo reaparece en los neumocitos de tipo 2, los alvéolos del fondo de los pulmones donde se producen los intercambios de gases”. De hecho, hay muchas más células con el receptor ACE2 en los intestinos, el corazón, la vejiga, los riñones o los ojos que en los pulmones. “Los niveles de virus en los pulmones, medidos a partir de una muestra de lavado broncoalveolar, disminuyen rápidamente sin tratamiento antiviral aunque la situación clínica sea crítica”, añade Hadrien Roze, del servicio de reanimación del Hospital Universitario de Burdeos.

Pero eso no es todo. Normalmente, en una neumonía clásica, la vertiente aérea de los pulmones se ve afectada; el patógeno causa una reacción inflamatoria en el interior de los alvéolos, luego se crea un edema en los pulmones, que al tragar agua se vuelven cada vez más rígidos. Para permitir que el oxígeno pase al torrente sanguíneo y evitar que los alvéolos se cierren demasiado y con demasiada frecuencia, se hace necesario insuflar aire a alta presión. Pero con el Sars-CoV-2, las cosas parecen ser diferentes, especialmente durante la fase inicial. “Rápidamente nos dimos cuenta de que había cosas que no cuadraban”, dice Alexandre Demoule, del servicio de reanimación del Hospital de la Pitié-Salpêtrière. Como aquellos pacientes cuyo nivel de oxígeno es particularmente bajo, pero que parecen extrañamente tolerantes y que siguen expresándose y razonando con normalidad.

Otra característica sorprendente es que los pulmones siguen siendo relativamente elásticos, lo que demuestra que todavía están llenos de aire, puntualiza Hadrien Roze. Estas extrañas observaciones las comparten rápidamente cientos de reanimadores franceses, pero también italianos, alemanes y pronto estadounidenses y hacen surgir muchas preguntas. Porque así como es necesario insuflar aire enriquecido con oxígeno a alta presión cuando los pulmones se han vuelto rígidos, esta misma presión puede resultar dañina si los pulmones siguen siendo flexibles. De ahí la alarma de algunos neumólogos y reanimadores para quienes, contrariamente a las recomendaciones internacionales, la ventilación convencional no sería la solución óptima para estos pacientes.

Es el caso del Dr. Luciano Gattinoni quien, junto con sus colegas italianos y alemanes, publicó una carta el 30 de marzo en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine pidiendo un cambio a la ventilación más suave y con la menor presión posible. En un centro que ha hecho esto desde el principio, la tasa de mortalidad de los pacientes intubados es del 14%, en comparación con una media del 60% en otros hospitales, dice Gattinoni, que no quiere precisar cuál es ese hospital. Al mismo tiempo, en Estados Unidos, un reanimador del Centro Médico Maimonide de Brooklyn, Cameron Kyle-Sidell, publicó un testimonio en vídeo similar: “Esperábamos tratar a los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda, pero no es lo que he estado viendo durante los últimos nueve días. [...] Estamos tratando la enfermedad equivocada”.

En Francia también, los reanimadores están cambiando rápidamente sus protocolos. “Al cabo de diez días, bajamos la presión del aire que los respiradores insuflan en los pulmones”, dice Demoule. “Los reanimadores se dieron cuenta rápidamente de que las ventilaciones con altas presiones estaban empeorando el estado de los pacientes, por lo que bajamos la presión del aire insuflado en los pulmones y colocamos a los pacientes boca abajo, lo que les permite abrir mejor sus pulmones”, explica Stéphane Zuily, del departamento de medicina vascular del Hospital Universitario de Nancy. El 10 de abril, diez días después de que el Gobierno francés comprara 10.000 ventiladores por un importe total de 56,7 millones de euros, el sitio de información Medscape, para médicos y profesionales sanitarios, incluso terminó preguntando de forma provocadora: ¿y si la intubación no fuera la solución?

“Los trombos tienen un papel importante en la mortalidad”

En este artículo, la médica de urgencias y periodista especializada en salud, Isabelle Catala, sugiere que las técnicas de oxigenación no invasivas podrían, en algunos casos, sustituir a la intubación. En la neumonía clásica grave, la ventilación no invasiva, mediante una máscara, no se recomienda porque el paciente que se siente asfixiado tenderá a forzar demasiado sus pulmones y terminará dañándolos. Por otro lado, se pueden utilizar las nuevas técnicas de oxigenación nasal de alto flujo.

Sin embargo, al principio de la epidemia, muchos equipos se mostraron reacios a utilizar estas técnicas debido al riesgo de aerosolización de las partículas virales. “Si para salvar a un paciente pierdo a cinco cuidadores a causa de la contaminación, no llegaremos muy lejos”, dice Alexandre Demoule quien, después de revisar la literatura científica sobre el tema, finalmente se tranquiliza: “Este riesgo no parece ser tan grande como podría parecer. Rápidamente pusimos a algunos pacientes en terapia de oxígeno nasal de alto flujo añadiendo una mascarilla para limitar el riesgo de transmisión e intentamos ir un poco más allá, esperar un poco más de tiempo de lo habitual antes de la intubación”. En su equipo de la Pitié-Salpêtrière, unos diez de los 140 enfermeros se contagiaron, incluido él mismo. Actualmente se está llevando a cabo un estudio para evaluar el impacto de los diversos tratamientos.

Pero entonces, si esto no estamos ante un síndrome de dificultad respiratoria, ¿a qué nos enfrentamos? “Los reanimadores han logrado sacar adelante un número anormalmente elevado de embolias pulmonares”, continúa Stéphane Zuily, que explica también que los chinos nunca comunicaron este aspecto particular de la enfermedad. La embolia pulmonar se produce cuando los trombos o coágulos de sangre interrumpen el flujo sanguíneo en los pulmones. En otras palabras, el problema puede no estar en la función que los pulmones hacen con el aire, sino en la relativa a la sangre.

La formación de trombos es un riesgo bien conocido en los hospitales, por la situación de reposo, por ciertos tratamientos y tras determinadas intervenciones quirúrgicas. De ahí el uso casi sistemático de tratamientos anticoagulantes preventivos para evitar estas complicaciones. Pero en los pacientes Covid hospitalizados, estas complicaciones son significativamente más frecuentes: entre el 20 y el 50% de los pacientes las padecen, según los estudios. En el Hospital Universitario de Lille, el seguimiento de 107 casos de Covid admitidos en cuidados intensivos mostró que el 20% de ellos sufría de embolia pulmonar, el doble de los demás pacientes no Covid en la misma unidad de cuidados intensivos y el doble de los cuarenta casos graves de gripe admitidos en 2019. “En Burdeos, la embolia pulmonar estaba presente en alrededor del 30% de nuestros pacientes”, dice Hadrien Roze, a pesar de los tratamientos anticoagulantes preventivos.

“Es como si el virus no hubiera devastado las células pulmonares, como en una gripe grave, sino que hubiera impedido que el oxígeno de los pulmones entrara en los vasos, interrumpiendo el flujo sanguíneo”, comenta Alexandre Demoule, quien señala que esto sigue siendo sólo una hipótesis. “Cuanto más lo estudiamos, más evidente se hace que los coágulos de sangre desempeñan un papel fundamental en la gravedad del Covid-19 y su mortalidad”, dice Behnood Bikdeli de la Facultad de Medicina de Yale. Esto explicaría también otros problemas cardiovasculares, como los infartos de miocardio que parecían haber desaparecido durante la epidemia, pero que en realidad habrían sido el doble durante el período de confinamiento en la región parisina, según un estudio reciente basado en los datos del registro de Ile-de-France del Centre d'expertise mort subite. La misma constatación se ha hecho en Lombardía. Se plantearon varias hipótesis: saturación del sistema sanitario, miedo a ir al hospital, menor seguimiento médico, pero también un efecto directo del Sars-CoV-2 (un tercio de las muertes parisinas era positiva o sospechosa de sufrir CoV-2 de Zarza).

“La estabilización endotelial se convertirá en la clave de esta enfermedad en lugar de la ventilación protectora de los pulmones”, opina Cameron Kyle-Sidell, que considera este método como “una intervención necesaria pero indeseable”. El endotelio, el tejido que cubre el interior de los vasos sanguíneos, es el órgano más grande de nuestro cuerpo. Su superficie equivale a seis pistas de tenis y una de sus funciones es regular la fluidez de la sangre, escribe el profesor Alain Baumelou en un artículo titulado “Endotelitis: ¿clave del ataque multivalente del Sars-CoV-2?” , publicado en el sitio web Vidal.

El endotelio cuenta con receptores ACE2. Y un estudio muestra que el virus puede efectivamente infectar y replicarse dentro de un “organoide vascular”, un vaso sanguíneo reconstruido in vitro. Además, varios estudios post-mortem revelan rastros del virus en el interior de las células endoteliales de varios órganos (intestinos, riñones, corazón...).

Entonces, ¿podría ser que el endotelio sea el verdadero objetivo del virus? No es tan sencillo. En primer lugar, los estudios que han buscado el virus en la sangre dan resultados muy heterogéneos: algunos no encuentran ningún rastro de él, otro lo detecta en el 87% de los pacientes en cuidados intensivos. Al agregar los datos de 28 estudios, una revista de literatura en pre-publicación estima que, de media, sólo el 10% de los pacientes tienen rastros del virus en su sangre. Además, las cantidades son relativamente pequeñas, mucho más pequeñas que las que se encuentran en la nariz, por ejemplo. Esto significa que el virus circula poco en el torrente sanguínea.

Pero sobre todo, “más allá de un posible efecto directo del virus sobre el endotelio, hay muchas otras razones por las que este tejido se daña durante esta enfermedad”, explica Sophie Susen, coautora del estudio sobre embolias pulmonares en el Hospital Universitario de Lille. Durante una infección, el cuerpo produce varias señales de peligro, incluyendo las famosas citoquinas. Es esta reacción inflamatoria la que se acelera mucho en algunos casos graves de Covid. Sin embargo, estas moléculas también son capaces de activar el mismo receptor ACE2 que el virus y pueden por sí mismas causar problemas de coagulación. “Los problemas vasculares son sin duda el precio que hay que pagar para luchar contra este virus”, señala Hadrien Roze.

Pero no todos están de acuerdo. “Es cierto que los pacientes de Covid tienen elevados marcadores inflamatorios en la sangre, pero sus niveles son en realidad más bajos que los que se observan en otros síndromes de dificultad respiratoria aguda”, señala Joseph Levitt de la Universidad de Stanford en Estados Unidos. Levitt, neumólogo especializado en estas infecciones graves, cree que no sólo se acusaría falsamente a la “tormenta de citoquinas” de ser la responsable de los casos graves, sino también que tratar de extinguir este fuego con tratamientos inmunosupresores (como los corticoides) podría empeorar el curso de la enfermedad. “Te arriesgas a apagar el sistema inmunológico al mismo tiempo que combates una infección”, dice el inmunólogo Daniel Chen de la IGM Biosciences en Mountain View, California.

¿Debían darse menos corticoides? ¿Más anticoagulantes? ¿Debían haberse usado menos los respiradores artificiales? Cuatro meses después de declararse la pandemia, muchas preguntas siguen sin respuesta. “En el caso del SIDA, han sido necesarios diez años para entender un poco mejor cómo funcionaba el virus”, señala Hadrien Roze. Sólo una cosa es cierta: mientras que el foco estaba puesto principalmente en los pulmones, el virus tiene más de un as en la manga. Y los datos que se acumulan a día de hoy le dan un rostro completamente diferente.

Las consecuencias que puede dejar el covid-19

Ver más

Traducción: Mariola Moreno

Leer el texto en francés: